うんこの話　　がん治療の成否は腸内細菌にかかっている？

2018.03.23

腸内の細菌叢が様々な形で私たちの免疫に関わっていることを、前回までお話ししてきました。興味のある論文がありますのでご紹介します。

抗がん剤は、がん細胞に直接働くことによってがん細胞を死滅させます。抗がん剤がどうやってがん細胞を殺すのか（作用機序といいます）は詳細に研究されています。例えば、細胞分裂の際に必要な成分を作らせないようにする（代謝拮抗剤、5FUなど）、細胞分裂に必要な微小管を阻害する（微小管機能阻害剤、タキサンなど）、細胞分裂に関わるDNAを阻害する（DNA阻害剤、プラチナ製剤他）、等々です。ここで示されているように、抗がん剤ががん細胞を殺す作用機序には免疫の関与はありません。免疫を担うとされている免疫グロブリンや、細胞性免疫を担当する免疫細胞の関与はなくても、がん細胞を殺すことができるのです。ですから、抗がん剤は試験管の中でもがん細胞を殺すことが可能です。ところが最近になって、抗がん剤の治療効果を得るためには、生体内では少なからず免疫が関与しているのではないか、という証拠が示されるようになってきました。

腸内細菌のないマウスでは抗がん剤が効かない　※1

マウスにがん細胞を移植します。がん細胞はマウスの皮膚でだんだん大きくなります。この時に、サイクロフォスファミド（エンドキサン）という抗がん剤を投与することで、通常であればこのがん細胞を小さくすることができます。このお薬はDNA合成を阻害するお薬で、様々ながん治療に用いられます。 ところが、前もって抗生物質を投与しておくと、この抗がん剤が効かなくなってしまったのです。抗生物質は細菌を殺す薬ですから、抗生物質を投与すれば腸の中の細菌も死んでしまいます。このように腸内細菌が死んでしまったマウスでは、サイクロフォスファマイドは抗がん剤としての効果が発揮できないのです。抗がん剤の効果は腸内細菌の影響を受けるのではないかということを示す論文です。

がん免疫療法の効果は腸内細菌が決める

腸内細菌とがん治療の関係はまだ続きます。免疫チェックポイント阻害剤というお薬があります。免疫の力でがんを認識したリンパ球はがんを殺すのですが、がんが進んでいる患者さんでは、このがんを殺すリンパ球の働きにブレーキがかけられていると言われています。このブレーキを外してがん細胞を殺すリンパ球の働きを高める働きを持つのが、免疫チェックポイント阻害剤です。大変高価ですが、メラノーマや肺がんでの治療に大きな効果を示したことで免疫療法としてたいへん注目されています。

免疫療法が効果があった患者さんのうんこはお宝？

MDアンダーソンがんセンターの研究※2では、免疫チェックポイント阻害薬による治療を受けた進行メラノーマ患者さん112人から採取したうんこを分析して、腸内細菌叢の多様性や構成について調べました。その結果、治療の効果があった患者さんでは、無かった患者さんと比べて、腸内細菌叢の多様性に富んでいることが分かりました。また、効果のあった患者さんの腸内細菌叢では、特定の細菌（ルミノコッカス属とフィーカリバクテリウム属）の占める割合が特に高く、一方、効果が無かった患者さんは、バクテロイデス属の細菌の割合が高いことも明らかになりました。さらに、効果のあった患者さんのうんこをマウスに移植したところ、そのマウスは免疫チェックポイント阻害薬に対して良好な反応を示しました。一方で、効果のなかった患者さんのうんこは免疫チェックポイント阻害薬の効果を高めなかったのです。この結果は免疫療法の効果のあった患者さんのうんこは、免疫療法の効果を高める働きがあったということを示しているのです。

 

もうひとつの研究はフランスのLaurence Zitvogel氏らが実施したもので※3、対象は免疫チェックポイント阻害薬による治療を受けた肺がんや腎がん、膀胱がんの患者さん249人です。このうち治療の前後に「抗菌薬を使用していた患者さん69人」は、「抗菌薬を使用しなかった患者さん」に比べて、免疫チェックポイント阻害薬の奏効率が低く、生存期間も短いことが分かりました。免疫チェックポイント阻害薬の効果が認められた患者さんの69％で「アッカーマンシア・ムシニフィラ」と呼ばれる細菌が検出されたのに対し、効果のなかった患者さんでこの細菌が検出された割合は34％でした。免疫療法の効果とある種の腸内細菌が関連していることが示されました。これがすぐに臨床的に応用できるかどうかは不明ですが、免疫療法の効果を高めるために細菌のカプセルを飲む、などという治療が行われる時代になるかもしれません。さらに現時点では免疫チェックポイント阻害薬の効果があるのは約20％の患者さんですが、それを腸内細菌を調整することによりその数をもっと増やすことができる可能性があります。

 

前回お話ししたクロストリジウムデフィシールという細菌の仲間は、普段はあまり表に出ませんが、抗生物質を使いすぎると、それらの細菌は増えすぎて致死的な腸炎を惹起します。このことから察すると歓迎できない細菌だと考えがちですが、この細菌は免疫のうえで極めて重要な働きをしているのではないか、ということが分かってきました。この細菌の働きによってTレグという免疫を調整するリンパ球が生成されることが分かってきたのです。Tレグは私たちの免疫が働きすぎてアレルギーを起こすのを防ぐ作用があります。21世紀はアレルギーの時代と言われているように、私たちの周りにもアレルギーが増えている気がします。私も山の中で生まれ、杉に囲まれて育ったにもかかわらず、最近では花粉症で困っています。ひょっとしたら腸内の細菌が変わってTレグが少なくなったのかもしれません。

腸は最大の免疫担当器官

腸はその粘膜の下に膨大な数のリンパ球を含んでいます。私たちはリンパ球というと血液や、リンパ節に含まれていると考えがちですが、腸は最大のリンパ組織なのです。さらに大事なことは血液やリンパ節と異なり、腸のリンパ球は常に外部の抗原と接触し、それに対して常に反応しているのです。腸内の細菌はリンパ球を血液から遊走させたり局所に集積させたり、様々な種類の細胞に働きかけて、その機能を制御しています。

 

私たちは普段、食べ物と私たちの免疫の力が関連していると考えることはあまり無いと思います。しかしながら、最近の研究は私たちの腸の中の細菌が、様々な免疫の力、ひいてはがん治療の成否にも関与していることを次々と示しています。

※1）The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide.Sophie Viaud, et al. Science, 346161;971-976.2013
※2) Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients.Gopalakrishnan V, et al. Science, 359;97-103.2018
※3) Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors.Laurence Zitvogel, et. al. Science, 359;91-97.2018

岡山大学大学院ヘルスシステム統合科学研究科教授松岡 順治
岡山大学大学院医学研究科卒業　米国留学を経て消化器外科、乳腺内分泌外科を専攻。2009年岡山大学大学院医歯薬学総合研究科、緩和医療学講座教授、第17回日本緩和医療学会学術大会長。現在岡山大学病院緩和支持医療科診療科長、岡山大学大学院保健学研究科教授　緩和医療、高齢者医療、介護、がん治療の分野で研究、臨床、教育を行っている。緩和医療を岡山県に広める野の花プロジェクトを主宰している。
岡山大学大学院医学研究科卒業　米国留学を経て消化器外科、乳腺内分泌外科を専攻。2009年岡山大学大学院医歯薬学総合研究科、緩和医療学講座教授、第17回日本緩和医療学会学術大会長。現在岡山大学病院緩和支持医療科診療科長、岡山大学大学院保健学研究科教授　緩和医療、高齢者医療、介護、がん治療の分野で研究、臨床、教育を行っている。緩和医療を岡山県に広める野の花プロジェクトを主宰している。
2018.03.23
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